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作者 標題 Re: [新聞] 高端疫苗審查會議紀錄曝!專家對防變種、
時間 Mon Aug 2 14:12:34 2021
這個標題讓我想起去年12月這則新聞:
「美國開打輝瑞疫苗前夕 FDA證實:臨床試驗共造成6死」
https://newtalk.tw/news/view/2020-12-10/506911
美國開打輝瑞疫苗前夕 FDA證實:臨床試驗共造成6死 | 國際 | 新頭殼 Newtalk
綜合外媒報導,美國食品藥品監督管理局(FDA)近日宣布,對於美國輝瑞藥廠與德國生技公司BioNTech共同研發的新冠疫苗,將於當地時間10日上午召開會議討論是否使用,若過程順利且完成投票,最快12日就能開放第一批優先施打對象進行施打。此外,FDA也對該疫苗在臨床試驗中,6名患者因此死亡的消息做出證實 ...
綜合外媒報導,美國食品藥品監督管理局(FDA)近日宣布,對於美國輝瑞藥廠與德國生技公司BioNTech共同研發的新冠疫苗,將於當地時間10日上午召開會議討論是否使用,若過程順利且完成投票,最快12日就能開放第一批優先施打對象進行施打。此外,FDA也對該疫苗在臨床試驗中,6名患者因此死亡的消息做出證實 ...
剛好審查會議紀錄公佈了,
我來補充一些免疫橋接的知識以及台美EUA規定的比較,
順便澄清一下關於人體試驗一定要做三期的迷思。
免疫橋接最根本的學理基礎就是:
疫苗誘發的中和抗體濃度(校價)跟疫苗保護力高度正相關。
比較不同疫苗誘發的中和抗體濃度,
如果新疫苗的抗體濃度不亞於已上市的疫苗,
那麼新疫苗的保護力極有可能至少跟已上市的疫苗相當。
中和抗體的作用就是辨認跟抓住病毒用來開門的鑰匙,
阻止病毒進入細胞進行大量複製。
所以體內抗體濃度要夠高,
才能在第一時間把病毒阻擋在細胞境外,
即使不能完全阻擋也能減低病毒量,
拖延時間等我們的後天免疫系統製造出大量援軍來消滅病毒。
這也是為什麼打完疫苗就算被感染也多是輕症。
也因為這個免疫機制,
在疫苗開發過程,
中和抗體校價常被當作保護力的替代性指標(surrogate endpoints)。
替代性指標通常用在兩種情況:
(1) 臨床指標需要長時間追蹤才能累積足夠數據做有意義分析 --
例如:死亡。在癌症藥物的人體試驗中,
FDA 允許用無惡化存活期(progression-free survival)
作為衡量延長壽命療效的替代性指標
(2)使用臨床指標有違反醫學倫理的疑慮。
當然有人會舉反例說有些癌症藥物上市後被發現不能拉長病人存活時間,
但是在疫苗研發領域,
我們已經知道中和抗體校價是非常可靠而且預測力相當高的替代性指標。
又有人質疑說武漢病毒是一隻新的新冠病毒,
你怎麼知道中和抗體濃度還是可以預測疫苗保護力?
除了經常被引用的 Nature Medicine 那篇文章的相關性研究 [註1],
實際上每一隻上市的 COVID 疫苗都是免疫橋接可行的證據。
疫苗第一期人體試驗就是跟康復者血清的抗體濃度做比較,
以此選擇劑量,
疫苗第一期人體試驗就是跟康復者血清的抗體濃度做比較,
以此選擇劑量,
然後二期用更多樣本來確認這個劑量能在大部分的人身上誘發夠高的抗體濃度,
最後再進入三期去看保護力。
換句話說,
疫苗開發的步驟就是根據抗體濃度跟疫苗保護力高度相關的理論來設計,
這套理論已經讓好幾隻疫苗開發成功,
並且大量施打後也證明真實世界的效果。
所以總合來看,目前累積的科學證據,
一切都指向中和抗體校價依舊是非常可靠的替代性指標,
甚至常被拿來當反例的德國 CureVac 這隻失敗的疫苗也提供了很好的證據 ----
從它的一期人體試驗就看得出來,
跟康復者(HCS)相比,這隻疫苗誘發的中和抗體不夠高,
高劑量組的11人當中,
只有兩名中和抗體效價明顯高於HCS校價的幾何平均113。
當中,有4人中和抗體效價跟康復者相當,但有5人低於113。
這表示CureVac無法在大部分受試者誘發足夠的中和抗體,
結果勉強進入三期後就只能GG。
相較之下,
高端中高劑量組中和抗體效價都明顯高於康復病人,
且高劑量中和抗體效價為康復病人的3.9倍。
我也要提醒大家,
當初各國在下疫苗訂單時,
連三期試驗都才剛開始(甚至還沒開始),
唯一的依據只有二期的中和抗體校價數據
(在當然還會看其他免疫反應數據跟安全性數據)。
為什麼各國只看二期結果就敢下重注賭這一把?
他們根據的正是免疫橋接的科學基礎:
中和抗體濃度跟疫苗保護力高度正相關。
當時根據二期人體試驗結果在押寶疫苗時,
並沒有其他實證有效的疫苗可以拿來當參考值,
現在有 AZ 的數據可以比較,
而且高端的中和抗體數據甚至比 AZ 好很多,
在這種情況下,為什麼不能給 EUA?
緊急授權就是緊急狀況下的使用,
除非大家覺得疫情一點都不緊急,
如果今天在台灣疫苗這種戰略物資真的多到沒人要打了,
那確實,我們就慢慢來把人體試驗做好做滿。
不過真要照規矩一步一步來累積足夠數據,
一隻疫苗從研發到上市需要 7-10 年,
我們的疫情真的這麼輕緩、而且疫苗多到可以慢慢等十年嗎?
目前所有各國的 EUA 都是正常審查程序的閹割版,
對安全性跟有效性的要求都有相當程度的放寬放鬆。
對安全性跟有效性的要求都有相當程度的放寬放鬆。
不過這是疫情緊急時,權衡可能的風險跟效益後不得已的作法,
而到目前為止,
從實際施打疫苗之後的效果看來,也算是賭對了。
即便是碰到 DELTA 變異株,
打滿兩劑 AZ 對重症跟死亡的保護力已經很高了(>90%),
而高端的中和抗體數據甚至比 AZ 好。
講到這,要引用一下強者我朋友的話:
「我們沒有要對 AZ 不敬,
我們只是說 AZ 是國民女婿羅一鈞那種學霸,
而高端也沒有太差,
可以稱之為羅二鈞醬子。」
————-——-(我是分隔線)———————-
接下來想聊一下台灣食藥署這次對 COVID 疫苗 EUA 的規定。
在講到細節前,
還是要強調:各國對 COVID 疫苗的 EUA 都是為這次疫情量身打造,
都是正常授權程序的閹割版。
疫苗的審查主要是看兩方面的數據:安全性跟有效性。
以安全性來說,
美國 FDA 的 EUA 要求至少要有 3000 人打完一劑疫苗後追蹤至少一個月,
並且要有超過一半的人接種第二劑疫苗後至少追蹤兩個月 [註2]。
台灣食藥署的 EUA 在安全性方面的要求完全一樣。
而在超過 3000 個施打高端疫苗的受試者中,沒有任何人出現嚴重不良副作用。
以有效性來說,
考量到做用安慰劑當控制組的傳統三期人體試驗會不符合醫學倫理,
因此用免疫橋接的方式來進行審查。
台灣的規定參考了美國 FDA 加速審查(accelerated approval)流感疫苗的標準 [註3]:
(1) 拿新疫苗跟已上市疫苗的中和抗體校價的幾何平均來相除,
比值(GMTR)估計的 95% 信賴區間下界必須比 2/3(= 0.67)高。
台灣食藥署的 EUA 也是同樣要求,
而且高端的結果是 3.4 倍,遠遠超越 0.67 的規定。
(2) 比較兩隻疫苗的血清陽轉率,差異值的 95% 信賴區間必須不超過10%。
但是因為市面上的疫苗跟國產疫苗的血清陽轉率都接近 100%,
這個條件太容易過關,
所以台灣食藥署的 EUA 設下更嚴格的條件:
國產疫苗的血清反應比率的 95% 信賴區間下界需大於 50%。
白話來講就是
國產疫苗受試者排名前 50% 的中和抗體校價
要比 AZ 疫苗受試者排名前 40% 的中和抗體校價要高,
而高端疫苗的人體試驗結果是遠遠超過這個標準,
打高端疫苗中和抗體免疫反應排名倒數4.5% 的人
都還比打 AZ 疫苗的前40%還要高!!
打高端疫苗中和抗體免疫反應排名倒數4.5% 的人
都還比打 AZ 疫苗的前40%還要高!!
最後, 食藥署也要求高端需
「每周提供安全性監測報告、ㄧ年內繳交疫苗保護效益報告」。
這也提供疫苗上市後的安全性監測,以及現實世界疫苗保護力的資料。
再回來看美國FDA EUA對COVID疫苗效力的規定:
跟安慰劑組相比,
疫苗效力估計值必須高於50%,
而且它的95%信賴區間下界必須高於30%。[註4]
今年三月,AZ在美國做的三期人體試驗結果出爐:
疫苗效力76%,95%信賴區間 68%-82%,而對重症保護力是100%。
(再次提醒大家:不同地區、不同時期做出來的疫苗效力不能直接拿來做比較。)
你把下界68% 乘上0.67,都還有46%,
都還滿足美國EUA對疫苗效力95%信賴區間下界>30%的要求。
而高端的中和抗體校價不只是不亞於AZ,
甚至比AZ要高上3.4倍,
它的效力會符合美國EUA要求幾乎是無庸置疑的。
改寫強者我朋友的話:
一個疫苗的表現,
不會因為過了三期就「變好」,
也不會因為只做二期就「變壞」,
不管是哪一期,
那都只是累積證據,
評量這疫苗到底會不會是一支可用的疫苗的過程。
————-——-(抱怨區分隔線)———————-
————-——-(抱怨區分隔線)———————-
+ 我不知道為什麼有人會那麼執著在三期這個名稱,
藥物審查主要是看科學證據,
事實上
只要有足夠證據顯示利遠大於弊,
不用做三期也可以拿到藥證上市。
最近的例子是癌症免疫療法藥物 Pembrolizumab(中文名:可瑞達),
這個大神藥連二期都沒做完就用第一期的數據拿到上市許可了。
這幾年超火紅的CAR-T 療法藥物Abecma
則是用第二期數據在今年三月拿到上市許可。
+ 科學就是科學,沒有因為美國、歐洲還沒做,
所以台灣先做了就是不科學這種事。
更何況,在對付武漢病毒這件事上,
不論是戴口罩,或者是關閉對中國的邊境,
台灣做的決策都是遠遠領先其他各國。
我不知道某些人為什麼自卑到要貶低台灣最頂尖的疫苗專家所做的共同決策。
[註1] Khoury, D.S., Cromer, D., Reynaldi, A. et al. Neutralizing antibody leve
ls are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infe
ction. Nat Med 27, 1205–1211 (2021).
[註2] Emergency Use Authorization for Vaccines Explained (https://www.fda.gov/
U.S. Food and Drug Administration
The FDA is responsible for protecting the public health by ensuring the safety, efficacy, and security of human and veterinary drugs, biological produ ...
The FDA is responsible for protecting the public health by ensuring the safety, efficacy, and security of human and veterinary drugs, biological produ ...
[註3] Guidance for Industry Clinical Data Needed to Support the Licensure of S
easonal Inactivated Influenza Vaccines (https://www.fda.gov/.../Guidance-for-
Industry--Clinical...)
[註4] Emergency Use Authorization for Vaccines to Prevent COVID-19 Guidance fo
r Industry (https://www.fda.gov/media/142749/download)
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※ 同主題文章:
08-02 12:46 ■ Re: [新聞] 高端疫苗審查會議紀錄曝!專家對防變種、T細胞反應有疑慮
● 08-02 14:12 ■ Re: [新聞] 高端疫苗審查會議紀錄曝!專家對防變種、
推 : 推原po專業,但我沒專業看不太懂1F 08/02 14:15
推 : 認真文對百分之四的人沒用...2F 08/02 14:16
推 : 推3F 08/02 14:16
推 : 我覺得免三期或者替代實驗一定是勢在必行,難道其他4F 08/02 14:17
→ : 國家甘願被這幾支疫苗壟斷?
→ : 國家甘願被這幾支疫苗壟斷?
推 : 這篇有人發過了啦6F 08/02 14:17
噓 : 你免疫橋接基礎假設就錯了 首先你要知道高端抗體有用再7F 08/02 14:17
→ : 來比濃度才有意義
→ : 來比濃度才有意義
→ : 糾結三期是因為這點最好打 連一般民眾都聽的懂9F 08/02 14:18
→ : 你以為az產生的抗體根高端的一模一樣? 這樣比濃度難怪10F 08/02 14:18
→ : 被fda打臉
→ : 被fda打臉
最好FDA會打臉免疫橋接, 台灣食藥署EUA的規定是參考美國流感疫苗免疫橋接的規定
而且這是將來一定會走的認證方式
現在還有很多國家急需疫苗
新疫苗的開發與生產刻不容緩
推 : 疫苗學家&日語翻譯&送花籃專家ft成衣商人表示 我講的才12F 08/02 14:19
→ : 是科學 其他都是__
→ : 是科學 其他都是__
噓 : 所以你的所謂有利證據哪裡來?全民公測?14F 08/02 14:19
推 : 台灣又沒跟FDA申請 要被打臉什麼? 08/02 14:1
→ : 就說不是比濃度 是比「中和效價」阿16F 08/02 14:19
※ 編輯: bmka (97.120.207.247 美國), 08/02/2021 14:22:50
→ : 哪來的無知以為是去測抗體濃度?18F 08/02 14:20
推 : 因為有人就是見不得台灣好,尤其是民進黨執政時更是如此19F 08/02 14:20
噓 : 我就問az產生的抗體根高端的一模一樣嗎? 你先得證明高20F 08/02 14:21
→ : 端的抗體有用筆後面才有意義
→ : 端的抗體有用筆後面才有意義
→ : 每個人產生的抗體都不一樣了 討論一不一樣有點奇怪22F 08/02 14:21
→ : 靠腰 原來是3a 那發言內容就沒問題了 日常日常23F 08/02 14:22
→ : 你不就是比中和抗體效價? 欸你抗體還不知到有沒有用欸24F 08/02 14:22
→ : 直接無視「中和效價」跳針自己想講的 日常啦XDD25F 08/02 14:22
→ : 兩個不同的抗體的中和效價這樣比是在? 那要不要流感抗26F 08/02 14:23
→ : 體比az抗體?
→ : 體比az抗體?
推 : 看到有人崩潰連噓我就推28F 08/02 14:24
→ : 綠粉無視fda打臉 還在找藉口自慰 真可憐29F 08/02 14:24
我看到的FDA原文是說他們對COVID疫苗免疫橋接進行認證還沒有官方立場哦你是不是看不懂英文
實際上FDA現在連EUA都不發了
推 : 可憐唷~~你就慢慢崩潰吧30F 08/02 14:25
→ : 我想問一下到底被FDA打臉什麼?我們又沒跟美國申請藥31F 08/02 14:25
→ : 證要上市
※ 編輯: bmka (97.120.207.247 美國), 08/02/2021 14:27:33→ : 證要上市
推 : FDA 打臉的證據在哪?33F 08/02 14:25
→ : 原po專業! RESPET~但是.....37F 08/02 14:27
推 : 美國不是回信寫尚在討論?38F 08/02 14:27
→ : 為何你文中所提到的頂尖專家要換掉一大半呢?39F 08/02 14:27
換是指什麼這種審查會議的委員本來就不是固定的(美國也不是)
要考量利益迴避跟專長
比如像流病生統跟人體試驗專家都得在裡面
推 : 就說那是「當時」不背書 等到開始背書某人就要被打臉了40F 08/02 14:28
→ : 科學地位未定 就是信仰啊 笑死41F 08/02 14:28
推 : 目前已知的 cvoid 19疫苗,有產生抗體就一定有保護力,就42F 08/02 14:28
→ : 很遺憾 免疫橋接就是被打臉43F 08/02 14:28
→ : 算科興廢到笑的抗體值對原始株還是有50%的保護力,何況44F 08/02 14:28
→ : 高端這種抗體值高的
→ : 高端這種抗體值高的
→ : 反正我ok你先打46F 08/02 14:28
→ : 換掉張上淳換上黃立民陳建煒不好嗎47F 08/02 14:28
→ : 你要先確定抗體有用 直接比濃度難怪被打臉48F 08/02 14:29
→ : 明明政府獨厚高端51F 08/02 14:29
→ : 被打臉還在拿fda背書 可憐52F 08/02 14:29
→ : 這叫打臉???FDA只是說他們不確定53F 08/02 14:29
→ : 聯亞疫苗 甚至一期失敗的國光一樣有拿錢啊54F 08/02 14:29
→ : 獨厚勒
→ : 哦對了好幾個專家提到錢不夠請給更多勒 哈哈哈
→ : 獨厚勒
→ : 哦對了好幾個專家提到錢不夠請給更多勒 哈哈哈
→ : 笑死人 你新聞多看幾遍57F 08/02 14:31
推 : 新聞多看幾遍也不會改變 FDA 仍在討論免疫橋接中58F 08/02 14:32
日藥廠也採免疫橋接 張鴻仁:食藥署決定是對的 | 生活 | 中央社 CNA
日本知名藥廠第一三共近日宣布,將以免疫橋接方式進行三期臨床試驗。前衛生署副署長張鴻仁今天表示,國際大廠採用有其代表性,顯示「食藥署去年的決定是對的。」 ...
日本知名藥廠第一三共近日宣布,將以免疫橋接方式進行三期臨床試驗。前衛生署副署長張鴻仁今天表示,國際大廠採用有其代表性,顯示「食藥署去年的決定是對的。」 ...
推 : 請問,中和抗體高,那可以推論 T細胞免疫反應也會不錯嗎?60F 08/02 14:32
推 : 研究是與時俱進的,等背書我看某人就要刪帳號了61F 08/02 14:33
→ bahamutuh …
這是將來一定會走的方向
而且美國做OWS的人體試驗的clinical trial network已經在整理這方面的結果
否則現在做傳統三期有不符合醫學倫理的疑慮
跑的慢的疫苗就有上市的困難
現在這個領域的共識是我們需要更多疫苗
尤其是對運送跟冷藏要求低的疫苗
→ : 好像都只有討論到抗體保護力,但想知道防重症的效果63F 08/02 14:33
→ : 假設你抗體是對付流感的 抗體濃度高有意義嗎64F 08/02 14:33
※ 編輯: bmka (97.120.207.247 美國), 08/02/2021 14:39:00
推 : 所以高端疫苗是用來抗什麼的?67F 08/02 14:34
→ : 你確定疫苗的抗體對人有效 比濃度才有意義68F 08/02 14:35
推 : 推原po詳細說明69F 08/02 14:35
推 : 什麼時候FDA代表科學界? 那這樣反萊劑=反科學?70F 08/02 14:35
推 : 日本是落後國家嗎?71F 08/02 14:36
→ bahamutuh …
你是不是paper都沒好好讀
我的文章也有解釋
你看都不看就噓啊
→ : FDA 如果之後討論出來准許 要不要出來道歉?73F 08/02 14:37
推 : 為什麼全世界有好幾隻研發中的疫苗還是乖乖做三期74F 08/02 14:37
噓 : Fda連萊豬這麼危險都可以過 可見高端更有疑慮啦75F 08/02 14:37
→ : FDA不是代表科學界? 怎麼討論萊劑就不是科學了?76F 08/02 14:37
推 : Curevac 的中和抗體表現哪有好棒棒?別在那邊造謠好嗎?77F 08/02 14:38
→ bahamutuh …
→ : 用萊豬當標準 可見免疫橋接更廢啊79F 08/02 14:38
→ : FDA回信不是說還在討論? 討論等於否決喔?80F 08/02 14:38
→ : 3期GG包含變種病毒的因素吧,BNT對變種病毒保護力也是G81F 08/02 14:38
→ : G(望向以色列
→ : G(望向以色列
→ bahamutuh …
→ : 免疫橋接疑慮大於萊豬 懂?84F 08/02 14:39
推 : 用免疫喬接標準 全世界也還沒共識 高端疫苗真的那麼85F 08/02 14:39
→ : 好 全世界早就來搶購了
→ : 好 全世界早就來搶購了
→ : 第一期就不怎樣了好嗎87F 08/02 14:39
※ 編輯: bmka (97.120.207.247 美國), 08/02/2021 14:40:34→ : 日本的免役喬接跟台灣的免役喬接的內容差滿多的88F 08/02 14:39
→ : 說日本那家不是橋接的,請問日本人體試驗做多少人?89F 08/02 14:39
→ bahamutuh …
→ : 當然這已經是信仰了 討論無益91F 08/02 14:40
推 : 日本那個說很多次了,他們是跑臨床的,而且是mRNA比mRNA92F 08/02 14:40
→ bahamutuh …
→ : 就跟台灣不要臉的某類人把 BNT AZ Moderna 講成二期疫苗94F 08/02 14:40
→ : 高端一樣是比部桃的那些人不是嗎95F 08/02 14:40
推 : 謝謝認真文96F 08/02 14:40
→ : 一樣不要臉97F 08/02 14:40
→ : 大家就是想看三期做出來的防護力和防重症效果啊98F 08/02 14:40
→ : 日本那個叫三期替代實驗 不是三期 內容就式免疫橋接99F 08/02 14:41
→ bahamutuh …
→ : Az跟高端差這麼多的東西在比難怪fda要打臉101F 08/02 14:41
→ : 日本預計三期只做一千人而已 台灣二期就做四千人了102F 08/02 14:41
→ : 說服大眾捲袖子打本來就需要更全面的數據做後盾103F 08/02 14:41
→ : 原理完全不一樣的東西 這樣比濃度難怪被打臉104F 08/02 14:41
→ bahamutuh …
推 : Az 確實差很多,Az 比高端低了好多倍106F 08/02 14:42
推 : 根本就沒向fda申請 等到數據有用是不是要刪帳號107F 08/02 14:42
→ bahamutuh …
→ : 如果只打一千人 那台灣早就做完了 日本二期只有四百人109F 08/02 14:42
→ : 公衛最大的課題始終是說服大眾 不是專家講什麼大家就信110F 08/02 14:43
→ bahamutuh …
→ : 難道你要不信專家去信記者嗎112F 08/02 14:43
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