【癌症研究新發現：大腸癌幹細胞背後的影武者-組蛋白甲基轉移酶G9a 郭明良教授研究

團隊論文榮登《Nature Cell Biology》】

臺大生命科學院生化科學研究所郭明良教授及臺大醫院副院長林明燦教授之研究團隊，日
前成功解開組蛋白甲基轉移酶(G9a)如何調控大腸癌幹細胞分化能力之分子機制，並提出
一個新的治療方向。相關研究成果刊登於國際權威科學期刊《自然細胞生物學》雜誌。

大腸直腸癌為世界上第二癌症死亡原因。近年來各界不斷開發新的治療方式或藥物，期以

治療大腸直腸癌。惟針對轉移型大腸癌，這些個別性或整合性的治療方式，均無法將其完

全治癒。造成上述狀況的原因，可能是目前的治療藥物並未確實作用在引起腫瘤生長的分

子機制或是細胞族群。近年來的研究發現，腫瘤並非由單一種癌細胞組成，其中存在一群

具有許多類似幹細胞特性的癌細胞，稱之為癌幹細胞（cancer stem cell, CSCs），而癌

幹細胞被認為是造成腫瘤轉移及抗藥性之發生之主因。此細胞族群之數量多寡與臨床預後

結果有其顯著相關性，因此，瞭解這群癌幹細胞之生成機制並針對這群細胞發展標記分子

及新一代抗癌藥物，成為當前癌症研究領域之顯學。

為更深入探悉上述癌症醫學研究的重要問題，郭明良教授研究團隊積極與臺大醫院外科合

作，收集臺灣大腸直腸癌病人之癌組織，以表面抗原抗體等特性來偵測及分離臨床檢體中

的癌幹細胞；藉由試管內長期培養癌幹細胞，以進行癌幹細胞在癌症的生成過程、抗藥性

、遠端轉移與復發相關之研究；並以此為基礎，針對癌幹細胞進行新藥開發。透過此種研

究模式，以Epigenomic RNA interference screening方式，進一步發現並確立G9a為調控

大腸癌幹細胞自我更新（self-renewal）之主要因素，對於大腸癌幹細胞所調控之肝轉移

及抗藥性，具有決定性調控者的關鍵角色。此外，本篇研究提出G9a另一新穎功能：調控

大腸癌幹細胞之幹性並非藉由其甲基轉移酶之活性抑制下游基因表現，而是藉由以蛋白-

蛋白互相結合之特性，與NF-κB家族之RelB蛋白結合，抑制微核醣核酸Let-7b表現，進而

活化下游K-RAS/p-AKT/p-β-catenin, 開啟Wnt傳遞路徑，使β-catenin進入細胞核和

TCF/LEF作用開啟下游基因。本篇研究闡明G9a調控大腸癌幹細胞自我更新及肝轉移之特性

並非藉由其甲基轉移酵素活性所致，因此篩選小分子藥物藉以抑制大腸癌其甲基轉移酶活

性，並無法達到抑制大腸癌幹細胞肝轉移及抗藥性等治療效果。因此，應改變目前利用小

分子藥物治療大腸癌之策略；轉而利用蛋白質轉譯修飾等機制，發展能直接降解G9a蛋白

的藥物開發。近期郭教授研究團隊發現一種調控有絲分裂serine/threonine蛋白激酶抑制

劑之臨床第二期藥物，能直接降解G9a蛋白，如能有效利用於大腸癌病程之調控，將是大

腸癌患者的一大福音。

此次研究為結合臺灣大學與臺大醫院豐富的臨床資源與研究能量的成果，論文作者包含臺

大系統生物學程查詩婷博士後研究員、臺大醫院耳鼻喉科譚慶鼎醫師、 臺大口生所張正

琪教授、臺大醫院皮膚科朱家瑜醫師、臺北醫學大學李維駿助理教授、臺大醫院外科林本

仁醫師、臺大醫院外科林明燦教授等人。整個研究團隊均為臺灣研究人員，所有實驗結果

皆在國內完成，可視為臺灣癌症研究發展之重要成果，並為臺灣大學之優秀學術成績表現